Imd cesta - Imd pathway

Zjednodušený diagram signalizace Imd nalezený v ovocné mušce .

Ind cesta je široce konzervativní NF-kB imunitní signální dráhy hmyzu a některých členovců, který reguluje silnou antibakteriální obrannou reakci. Dráha je pojmenována po objevu mutace způsobující závažnou imunitní nedostatečnost (gen byl pro „imunitní deficit“ pojmenován „Imd “). Dráha Imd byla poprvé objevena v roce 1995 pomocí ovocných mušek Drosophila Bruno Lemaitrem a kolegy, kteří také později zjistili, že gen Drosophila Toll reguloval obranu proti grampozitivním bakteriím a houbám. Cesty Toll a Imd společně vytvořily paradigma imunitní signalizace hmyzu; od 2. září 2019 byly tyto dva dokumenty o objevu souhrnně citovány více než 5 000krát od zveřejnění na Google Scholar.

Dráha Imd reaguje na signály produkované gramnegativními bakteriemi . Peptidoglycan rozpoznávací proteiny (PGRP) rozpoznávají peptidoglykan typu DAP , který aktivuje signalizační kaskádu Imd. To kulminuje translokací transkripčního faktoru NF-kB Relish, což vede k produkci antimikrobiálních peptidů a dalších efektorů. Hmyz postrádající signalizaci Imd buď přirozeně nebo genetickou manipulací je extrémně náchylný k infekci širokou škálou patogenů a zejména bakterií.

Podobnost s lidskými signálními cestami

Dráha Imd nese řadu podobností se savčí TNFR signalizací, ačkoli mnoho intracelulárních regulačních proteinů Imd signalizace také nese homologii s různými signálními kaskádami lidských Toll-podobných receptorů .

Podobnost se signalizací TNFR

Následující geny jsou analogické nebo homologní mezi signalizací Drosophila melanogaster (tučně) a lidským TNFR1 :

  • Imd : lidský ortolog = RIP1
  • Tak1 : lidský ortolog = Tak1
  • TAB2 : lidský ortolog = TAB2
  • Dredd : lidský ortolog = kaspasa-8
  • FADD : lidský ortolog = FADD
  • Klíč/Ikkγ : lidský ortolog = NEMO
  • Ird5 : lidský ortolog = IKK2
  • Dopřejte si : lidské ortology = p65/p50 a IκB
  • Iap2 : lidský ortolog = cIAP2
  • UEV1a : lidský ortolog = UEV1a
  • ohyb : lidský ortolog = UBC13

Imd signalizace v Drosophile

Zatímco přesná epistáze složek signalizace dráhy Imd je neustále zkoumána, mechanistické pořadí mnoha klíčových složek dráhy je dobře zavedené. Následující části pojednávají o Imd signalizaci, která se nachází v Drosophila melanogaster , kde je výjimečně dobře charakterizována. Imd signalizace je aktivována řadou kroků od rozpoznání bakteriální látky ( např. Peptidoglykanu) po přenos tohoto signálu vedoucí k aktivaci transkripčního faktoru NF-kB Relish. Aktivovaný Relish pak tvoří dimery, které se přesouvají do jádra a vážou se na DNA, což vede k transkripci antimikrobiálních peptidů a dalších efektorů.

Peptidoglykanové rozpoznávací proteiny (PGRP)

Snímání bakteriálních signálů se provádí pomocí peptidoglykanového rozpoznávacího proteinu LC (PGRP-LC), transmembránového proteinu s intracelulární doménou. Vazba bakteriálního peptidoglykanu vede k dimerizaci PGRP-LC, která generuje konformaci potřebnou k navázání a aktivaci proteinu Imd. Alternativní izoformy PGRP-LC však lze také exprimovat s různými funkcemi: PGRP-LCx rozpoznává polymerní peptidoglykan, zatímco PGRP-LCa neváže peptidoglykan přímo, ale působí vedle PGRP-LCx a váže monomerní fragmenty peptidoglykanu (nazývané tracheální cytotoxin nebo „TCT“) ). Další PGRP (PGRP-LE) také působí intracelulárně na vazbu TCT, který prošel buněčnou membránou nebo pochází z intracelulární infekce. PGRP-LA podporuje aktivaci Imd signalizace v epiteliálních buňkách, ale mechanismus je stále neznámý.

Jiné PGRP mohou inhibovat aktivaci Imd signalizace vazbou bakteriálních signálů nebo inhibicí signálních proteinů hostitele: PGRP-LF je transmembránový PGRP, který postrádá intracelulární doménu a neváže peptidoglykan. Místo toho PGRP-LF tvoří dimery s PGRP-LC, které brání dimerizaci PGRP-LC a následně aktivaci Imd signalizace. Řada sekretovaných PGRP má aktivitu amidázy, která down-reguluje dráhu Imd štěpením peptidoglykanu na krátké neimunogenní fragmenty. Patří sem PGRP-LB, PGRP-SC1A, PGRP-SC1B a PGRP-SC2. Kromě toho je PGRP-LB hlavním regulátorem ve střevě.

Intracelulární signalizační komponenty

Ovocné mušky infikované bakteriemi produkujícími GFP. Červenooké mušky postrádající geny antimikrobiálních peptidů jsou náchylné k infekci, zatímco bělooké mušky mají imunitní odpověď divokého typu.

Základním intracelulárním signálním proteinem je Imd, protein obsahující doménu smrti, který se váže s FADD a Dredd za vzniku komplexu. Dredd se aktivuje po ubikvitinaci komplexem Iap2 (zahrnující Iap2, UEV1a, bend a eff), což umožňuje Dreddovi štěpit 30 zbytků N-konce Imd, což mu umožňuje také ubikvitinovat pomocí Iap2. V návaznosti na to se komplex Takl/TAB2 váže na aktivovanou formu Imd a následně aktivuje komplex IKKy/Ird5 fosforylací. Tento komplex IKKγ aktivuje Relish fosforylací, což vede ke štěpení Relish a tím k produkci N-koncových i C-koncových Relish fragmentů. Fragmenty N-konce Relish dimerizují, což vede k jejich translokaci do jádra, kde se tyto dimery vážou na vazebná místa NF-κB rodiny Relishů. Vazba Relish podporuje transkripci efektorů, jako jsou antimikrobiální peptidy .

Zatímco Relish je nedílnou součástí transkripce efektorů dráhy Imd, existuje další spolupráce s jinými cestami, jako jsou Toll a JNK . Komplex TAK1/TAB2 je klíčem k šíření intracelulární signalizace nejen dráhy Imd, ale také dráhy JNK. Výsledkem je, že mutanty pro signalizaci JNK mají výrazně sníženou expresi antimikrobiálních peptidů dráhy Imd.

Imd-zprostředkovaná antimikrobiální reakce

Imd signalizace reguluje řadu efektorových peptidů a proteinů, které jsou masově produkovány po imunitní výzvě. To zahrnuje mnoho z hlavních antimikrobiální peptid genu Drosophila, zejména: Diptericin , Attacin , Drosocin , cecropin , a defensinu . Antimikrobiální reakce po aktivaci Imd do značné míry závisí na produkci antimikrobiálních peptidů, protože mouchy postrádající tyto peptidy jsou vážně imunitní.

Zachování imd dráhy u hmyzu

Hráchové mšice ztratily signalizaci Imd

Zdá se, že cesta Imd se vyvinula u posledního společného předka stonožek a hmyzu. Některé linie hmyzu však od té doby ztratily základní složky signalizace Imd. Prvním objeveným a nejslavnějším příkladem je hrachová mšice Acyrthosiphon pisum . Předpokládá se, že mšice krmící rostliny ztratily signalizaci Imd, protože nesou řadu bakteriálních endosymbiontů , včetně nutričních symbiontů, které by byly narušeny aberantní expresí antimikrobiálních peptidů, a obranných symbiontů, které pokrývají část imunitní nedostatečnosti způsobené ztrátou signalizace Imd. Rovněž bylo navrženo, že antimikrobiální peptidy, navazující složky Imd signalizace, mohou být škodlivé pro kondici a mohou být ztraceny hmyzem s ekologiemi výhradně živícími rostliny.

Přeslechy mezi signalizačními cestami Imd a Toll

Zatímco Toll a Imd signální dráhy Drosophila jsou pro vysvětlující účely běžně zobrazovány jako nezávislé, základní složitost Imd signalizace zahrnuje řadu pravděpodobných mechanismů, kde Imd signalizace interaguje s jinými signálními cestami včetně Toll a JNK . Zatímco paradigma Toll a Imd jako do značné míry nezávislé poskytuje užitečný kontext pro studium imunitní signalizace, univerzálnost tohoto paradigmatu, jak se vztahuje na jiný hmyz, byla zpochybněna. V Plautia stali stinkbugs , potlačení buď Toll nebo Imd genů současně vede ke snížení aktivity klasických Toll a Imd efektorů z obou cest.

Hmyz a členovci postrádající signalizaci Imd

Reference

  1. ^ a b Palmer, William J .; Jiggins, Francis M. (srpen 2015). „Srovnávací genomika odhaluje původ a rozmanitost imunitních systémů členovců“ . Molekulární biologie a evoluce . 32 (8): 2111–2129. doi : 10,1093/molbev/msv093 . PMC  4833078 . PMID  25908671 .
  2. ^ Hoffmann, JA; Reichhart, JM; Georgel, P .; Meister, M .; Nicolas, E .; Michaut, L .; Kromer-Metzger, E .; Lemaitre, B. (1995-10-10). „Recesivní mutace, imunitní deficit (imd), definuje dvě odlišné kontrolní cesty v obraně hostitele Drosophila“ . Sborník Národní akademie věd . 92 (21): 9465–9469. Bibcode : 1995PNAS ... 92,9465L . doi : 10,1073/pnas.92.21.9465 . PMC  40822 . PMID  7568155 .
  3. ^ Lemaitre, B .; Nicolas, E .; Michaut, L .; Reichhart, JM; Hoffmann, JA (1996-09-20). „Dorsoventrální regulační genová kazeta spätzle/Toll/kaktus kontroluje silnou antifungální reakci u dospělých Drosophila“ (PDF) . Buňka . 86 (6): 973–983. doi : 10,1016/s0092-8674 (00) 80172-5 . PMID  8808632 . S2CID  10736743 .
  4. ^ „Recesivní mutace, imunitní deficit (imd), definuje dvě odlišné kontrolní cesty v obraně hostitele Drosophila“ . Google Scholar . Citováno 2. září 2019 .
  5. ^ „Dorsoventrální regulační genová kazeta spätzle/Toll/kaktus kontroluje silnou antifungální reakci u dospělých Drosophila“ . Google Scholar . Citováno 2. září 2019 .
  6. ^ a b c d e f Lemaitre, Bruno; Hoffmann, Jules (2007). „Hostitelská obrana Drosophila melanogaster“ . Výroční přehled imunologie . 25 : 697–743. doi : 10,1146/annurev.immunol.25.022106.141615 . PMID  17201680 .
  7. ^ a b c d e Myllymäki, H .; Valanne, S .; Rämet, M. (2014). „Signální cesta Drosophila Imd“ . Journal of Immunology . 192 (8): 3455–62. doi : 10,4049/jimmunol.1303309 . PMID  24706930 .
  8. ^ a b "UniProtKB - Q9GYV5 (NEMO_DROME)" . Uniprot.org . Rodina Interpro: IPR034735 NEMO_ZF
  9. ^ Zaidman-Rémy, A .; Hervé, M .; Poidevin, M .; Pili-Floury, S .; Kim, MS; Blanot, D .; Ach, BH; Ueda, R .; Mengin-Lecreulx, D .; Lemaitre, B. (2006). „Drosophila amidase PGRP-LB moduluje imunitní odpověď na bakteriální infekci“ (PDF) . Imunita . 24 (4): 463–73. doi : 10,1016/j.immuni.2006.02.012 . PMID  16618604 .
  10. ^ Delaney, Joseph R .; Stöven, Svenja; Uvell, Hanna; Anderson, Kathryn V .; Engström, Ylva; Mlodzik, Marek (2006). „Kooperativní kontrola imunitních reakcí Drosophila signálními cestami JNK a NF-kB“ . EMBO Journal . 25 (13): 3068–3077. doi : 10,1038/sj.emboj.7601182 . PMC  1500970 . PMID  16763552 .
  11. ^ De Gregorio, E .; Spellman, PT; Tzou, P .; Rubin, GM; Lemaitre, B. (2002). „Dráhové a Imd dráhy jsou hlavními regulátory imunitní odpovědi u Drosophily“ . EMBO Journal . 21 (11): 2568–79. doi : 10,1093/emboj/21.11.2568 . PMC  126042 . PMID  12032070 .
  12. ^ Imler, JL; Bulet, P (2005). „Antimikrobiální peptidy v Drosophile: struktury, aktivity a regulace genů“. Chem Immunol Alergie . Chemická imunologie a alergie. 86 : 1–21. doi : 10,1159/000086648 . ISBN 3-8055-7862-8. PMID  15976485 .
  13. ^ Hanson, MA; Dostalova, A; Ceroni, C; Poidevin, M; Kondo, S; Lemaitre, B (2019). „Synergie a pozoruhodná specificita antimikrobiálních peptidů in vivo pomocí systematického knockoutového přístupu“ . eLife . 8 : e44341. doi : 10,7554/eLife.44341 . PMC  6398976 . PMID  30803481 .
  14. ^ a b Gerardo, Nicole M .; Altinciček, Boran; Anselme, Caroline; Atamian, Hagop; Barribeau, Seth M .; de Vos, Martin; Duncan, Elizabeth J .; Evans, Jay D .; Gabaldón, Toni (2010). „Imunita a další obrana u hrachových mšic, Acyrthosiphon pisum“ . Biologie genomu . 11 (2): R21. doi : 10,1186/GB-2010-11-2-r21 . PMC  2872881 . PMID  20178569 .
  15. ^ Hanson, Mark Austin; Lemaitre, Bruno; Unckless, Robert L. (2019). „Dynamická evoluce antimikrobiálních peptidů podtrhuje kompromisy mezi imunitou a ekologickou způsobilostí“ . Hranice v imunologii . 10 : 2620. doi : 10,3389/fimmu.2019.02620 . ISSN  1664-3224 . PMC  6857651 . PMID  31781114 .
  16. ^ Nishide, Y .; Kageyama, D .; Yokoi, K .; Jouraku, A .; Tanaka, H .; Futahashi, R .; Fukatsu, T. (2019). „Funkční přeslechy napříč IMD a mýtnými cestami: vhled do vývoje neúplných imunitních kaskád“ . Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences . 286 (1897): 20182207. doi : 10,1098/rspb.2018.2207 . PMC  6408883 . PMID  30963836 .
  17. ^ Benoit, JB; Adelman, ZN; Reinhardt, K .; Dolan, A .; Poelchau, M .; Jennings, EC; Szuter, EM; Hagan, RW; Gujar, H .; Shukla, JN; Zhu, F .; Mohan, M .; Nelson, DR; Rosendale, AJ; Derst, C .; Resnik, V .; Wernig, S .; Menegazzi, P .; Wegener, C .; Peschel, N .; Hendershot, JM; Blenau, W .; Predel, R .; Johnston, PR; Ioannidis, P .; Waterhouse, RM; Nauen, R .; Schorn, C .; Ott, MC; a kol. (2016). „Unikátní vlastnosti globálního lidského ektoparazita identifikovaného sekvenováním genomu štěnice štěnice“ . Komunikace přírody . 7 : 10165. Bibcode : 2016NatCo ... 710165B . doi : 10,1038/ncomms10165 . PMC  4740739 . PMID  26836814 .
  18. ^ Santos-Matos, Gonçalo; Wybouw, Nicky; Martins, Nelson E .; Zélé, Flore; Riga, Maria; Leitão, Alexandre B .; Vontas, John; Grbić, Miodrag; Van Leeuwen, Thomas; Magalhães, Sara; Sucena, Élio (2017). „Roztoči Tetranychus urticae nevyvolávají indukovanou imunitní odpověď proti bakteriím“ . Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences . 284 (1856): 20170401. doi : 10,1098/rspb.2017.0401 . PMC  5474072 . PMID  28592670 .