Von Hippel – Lindau tumor supresor - Von Hippel–Lindau tumor suppressor
Nádorový supresor Von Hippel-Lindau také známý jako pVHL je bílkovina , že u lidí, je kódován VHL genem . Mutace genu VHL jsou spojeny s Von Hippel -Lindauovou nemocí .
Funkce
Protein kódovaný genem VHL je složkou rozpoznávající substrát proteinového komplexu, který zahrnuje elongin B , elongin C a cullin-2 a má aktivitu E3 ubikvitin ligázy . Tento komplex se podílí na ubikvitinaci a následné degradaci faktorů indukovatelných hypoxií (HIF), což jsou transkripční faktory, které hrají ústřední roli při regulaci genové exprese v reakci na měnící se hladiny kyslíku. Údajem podjednotky RNA polymerázy II POLR2G/RPB7 je také cíl tohoto proteinu. Alternativně byly pozorovány sestříhané varianty transkriptu kódující odlišné izoformy.
Výsledný protein je produkován ve dvou formách, 18 kDa a 30 kDa protein, který funguje jako nádorový supresor . Předpokládá se, že hlavním účinkem proteinu VHL je jeho aktivita E3 ubikvitin ligázy, která vede k tomu, že specifické cílové proteiny jsou „označeny“ pro degradaci.
Nejvíce zkoumaným z těchto cílů je hypoxií indukovatelný faktor 1a (HIF1a), transkripční faktor, který indukuje expresi řady faktorů souvisejících s angiogenezí .
HIF jsou nezbytné pro růst nádoru, protože většina rakovin vyžaduje vysokou metabolickou aktivitu a jsou dodávány pouze strukturálně nebo funkčně nedostatečnou vaskulaturou. Aktivace HIF umožňuje zvýšenou angiogenezi , která zase umožňuje zvýšené vychytávání glukózy. Zatímco HIF jsou většinou aktivní v hypoxických podmínkách, buňky renálního karcinomu s defektem VHL vykazují konstitutivní aktivaci HIF i v okysličeném prostředí.
Je zřejmé, že VHL a HIF spolu úzce spolupracují. Za prvé, všechny mutace karcinomu ledvinových buněk ve VHL, které byly testovány, ovlivňují schopnost proteinu modifikovat HIF. Aktivaci HIF lze navíc detekovat v prvních událostech při tumorigenezi u pacientů se syndromem VHL. V normálních buňkách v hypoxických podmínkách je HIF1A aktivován s malou aktivací HIF2A. U nádorů je však rovnováha HIF1A a HIF2A nakloněna směrem k HIF2A. Zatímco HIF1A slouží jako pro-apoptotický faktor, HIF2A interaguje s cyklinem D1 . To vede ke zvýšenému přežití v důsledku nižších rychlostí apoptózy a zvýšené proliferaci v důsledku aktivace cyklinu D1. Nedávná genomová široká analýza vazby HIF při rakovině ledvin ukázala, že HIF1A se váže proti směru od převážně dobrých prognostických genů, zatímco HIF2A se váže proti proudu k převážně špatným prognostickým genům. To naznačuje, že distribuce HIF transkripčního faktoru u rakoviny ledvin má zásadní význam při určování výsledku pacientů.
V normální buňce s aktivním proteinem VHL je HIF alfa regulován hydroxylací za přítomnosti kyslíku. Pokud je přítomno železo, 2-oxoglutarát a kyslík, HIF je inaktivován HIF hydroxylázami. Hydroxylace HIF vytváří vazebné místo pro pVHL (proteinový produkt genu VHL). pVHL řídí polyubiquitylaci HIF1A a zajišťuje, že tento protein bude degradován proteazomem. V hypoxických podmínkách se podjednotky HIF1A hromadí a vážou se na HIFB. Tento heterodimer HIF je transkripční faktor, který aktivuje geny kódující proteiny, jako je vaskulární endoteliální růstový faktor ( VEGF ) a erythropoietin, proteiny, které se oba podílejí na angiogenezi. Buňky s abnormálním pVHL nejsou schopné narušit tvorbu těchto dimerů, a proto se chovají, jako by byly hypoxické i v okysličeném prostředí.
HIF byl také spojen s mTOR , centrálním kontrolorem rozhodnutí o růstu. Nedávno se ukázalo, že aktivace HIF může deaktivovat mTOR.
HIF může pomoci vysvětlit orgánově specifickou povahu syndromu VHL. Bylo teoretizováno, že konstitutivní aktivace HIF v jakékoli buňce by mohla vést k rakovině, ale že v orgánech, které nejsou ovlivněny syndromem VHL, existují nadbytečné regulátory HIF. Tato teorie byla několikrát vyvrácena, protože u všech typů buněk ztráta funkce VHL vede ke konstitutivní aktivaci HIF a jejím následným účinkům. Další teorie tvrdí, že ačkoli ve všech buňkách ztráta VHL vede k aktivaci HIF, ve většině buněk to nevede k žádné výhodě v proliferaci nebo přežití. Navíc povaha mutace v proteinu VHL vede k fenotypickým projevům v podobě rakoviny, která se vyvíjí. Nesmyslné nebo deleční mutace VHL proteinu byly spojeny s VHL typu 1 s nízkým rizikem feochromocytomu (nádory nadledvin). VHL typu 2 byla spojena s mutacemi missense a je spojena s vysokým rizikem feochromocytomu. Typ 2 byl také dále rozdělen na základě rizik karcinomu ledvinových buněk. U typů 1, 2A a 2B je mutantní pVHL defektní v regulaci HIF, zatímco mutant typu 2C je defektní v regulaci protein kinázy C. Tyto korelace genotypu a fenotypu naznačují, že missense mutace pVHL vedou k proteinu „ zisku funkce “.
Zapojení VHL do rakoviny ledvinových buněk lze racionalizovat prostřednictvím více charakteristik ledvinových buněk. Za prvé, jsou citlivější na účinky růstových faktorů vytvořených za aktivací HIF než jiné buňky. Za druhé, vazba na cyklin D1 (jak je uvedeno výše) je vidět pouze v ledvinových buňkách. Nakonec mnoho buněk v ledvinách normálně pracuje za hypoxických podmínek. To jim může poskytnout proliferativní výhodu oproti jiným buňkám v hypoxickém prostředí.
Kromě interakce s HIF se protein VHL může také spojovat s tubulinem . Poté je schopen stabilizovat a prodloužit tak mikrotubuly. Tato funkce hraje klíčovou roli při stabilizaci vřetene během mitózy. Vymazání VHL způsobí drastický nárůst špatně orientovaných a rotujících vřeten během mitózy. Prostřednictvím dosud neznámého mechanismu VHL také zvyšuje koncentraci MAD2 , důležitého proteinu kontrolního bodu vřetena. Ztráta VHL tedy vede k oslabení kontrolního bodu a následně k nesprávné segregaci chromozomů a aneuploidii .
Patologie
Von Hippel -Lindauův syndrom (VHL) je dominantně dědičný dědičný rakovinový syndrom predisponující k řadě maligních a benigních nádorů oka, mozku, míchy, ledvin, slinivky břišní a nadledvin. Zárodečná mutace tohoto genu je základem rodinné dědičnosti syndromu VHL. Jedinci se syndromem VHL dědí jednu mutaci proteinu VHL, která způsobuje ztrátu nebo změnu normální funkce proteinu. V průběhu času může sporadická mutace ve druhé kopii VHL proteinu vést ke vzniku karcinomů, zejména hemangioblastomů postihujících játra a ledviny, renálních (a vaginálních) adenokarcinomů jasných buněk.
Ztráta aktivity VHL proteinu má za následek zvýšené množství HIF1a, a tím zvýšené hladiny angiogenních faktorů, včetně VEGF a PDGF . Na druhé straně to vede k neregulovanému růstu krevních cév , což je jeden z předpokladů nádoru . Kromě toho se VHL podílí na udržování diferencovaného fenotypu v ledvinových buňkách. Experimenty buněčné kultury s VHL -/ - buňkami navíc ukázaly, že přidání pVHL může indukovat přechod mezenchymálního do epiteliálního . Tyto důkazy naznačují, že VHL má ústřední roli v udržování diferencovaného fenotypu v buňce.
Kromě toho je pVHL důležitý pro tvorbu extracelulární matrix . Tento protein může být také důležitý při inhibici matrixových metaloproteináz. Tyto myšlenky jsou nesmírně důležité při metastázování buněk s deficitem VHL. U klasického onemocnění VHL se zdá, že jedna alela divokého typu ve VHL je dostatečná k udržení normální kardiopulmonální funkce.
Léčba
Navrhované cíle pro rakoviny související s VHL zahrnují cíle cesty HIF, jako je VEGF. Inhibitory receptoru VEGF sorafenib , sunitinib , pazopanib a nedávno axitinib byly schváleny FDA. Alternativou může být také inhibitor mTOR rapamycinových analogů everolimus a temsirolimus nebo VEGF monoklonální protilátka bevacizumab .
Protože železo, 2-oxoglutarát a kyslík jsou nezbytné pro inaktivaci HIF, bylo teoretizováno, že nedostatek těchto kofaktorů by mohl snížit schopnost hydroxyláz inaktivovat HIF. Nedávná studie ukázala, že v buňkách s vysokou aktivací HIF bylo dokonce v okysličeném prostředí obráceno zásobování buněk askorbátem. Tak, vitamin C , může být potenciálním léčba HIF indukované nádory.
Interakce
Bylo prokázáno, že nádorový supresor Von Hippel -Lindau interaguje s:
Viz také
Reference
Další čtení
- Conaway RC, Conaway JW (2003). Komplex supresorů nádorů von Hippel-Lindau a regulace transkripce indukovatelné hypoxií . Pokroky ve výzkumu rakoviny . 85 . s. 1–12. doi : 10,1016/S0065-230X (02) 85001-1 . ISBN 978-0120066858. PMID 12374282 .
- Czyzyk-Krzeska MF, Meller J (duben 2004). „von Hippel – Lindau supresor nádoru: nejen kat HIF“. Trendy v molekulární medicíně . 10 (4): 146–9. doi : 10,1016/j.molmed.2004.02.004 . PMID 15162797 .
- Esteban MA, Harten SK, Tran MG, Maxwell PH (červenec 2006). „Tvorba primárních řas v renálním epitelu je regulována proteinem supresorem tumoru von Hippel – Lindau“ . Journal of the American Society of Nephrology . 17 (7): 1801–6. doi : 10.1681/ASN.2006020181 . PMID 16775032 .
- Hoebeeck J, Vandesompele J, Nilsson H, De Preter K, Van Roy N, De Smet E, Yigit N, De Paepe A, Laureys G, Påhlman S, Speleman F (srpen 2006). „Úroveň exprese genu supresoru genu von Hippel – Lindau má prognostickou hodnotu v neuroblastomu“ . International Journal of Cancer . 119 (3): 624–9. doi : 10,1002/ijc.21888 . PMID 16506218 . S2CID 632377 .
- Kaelin WG (září 2004). „Von Hippel -Lindau tumor supresorový gen a rakovina ledvin“ . Klinický výzkum rakoviny . 10 (18 Pt 2): 6290S – 5S. doi : 10,1158/1078-0432.CCR-sup-040025 . PMID 15448019 .
- Kaelin WG (leden 2007). „Von Hippel – Lindau tumor supresorový protein a čistý buněčný renální karcinom“ . Klinický výzkum rakoviny . 13 (2 Pt 2): 680 s - 684 s. doi : 10,1158/1078-0432.CCR-06-1865 . PMID 17255293 .
- Kamura T, Conaway JW, Conaway RC (2002). „Role SCF a VHL ubikvitin ligáz v regulaci buněčného růstu“. Degradace bílkovin ve zdraví a nemoci . Pokrok v molekulární a subcelulární biologii . 29 . s. 1–15. doi : 10,1007/978-3-642-56373-7_1 . ISBN 978-3-642-62714-9. PMID 11908068 .
- Kralovics R, Škoda RC (leden 2005). „Molekulární patogeneze negativních myeloproliferativních poruch chromozomu Philadelphia“. Krevní recenze . 19 (1): 1–13. doi : 10,1016/j.blre.2004.02.002 . PMID 15572213 .
- Lonser RR, Glenn GM, Walther M, Chew EY, Libutti SK, Linehan WM, Oldfield EH (červen 2003). „von Hippel – Lindauova nemoc“. Lancet . 361 (9374): 2059–67. doi : 10,1016/S0140-6736 (03) 13643-4 . PMID 12814730 . S2CID 13783714 .
- Neumann HP, Wiestler OD (květen 1991). „Shlukování rysů von Hippel -Lindauova syndromu: důkaz komplexního genetického lokusu“. Lancet . 337 (8749): 1052–4. doi : 10,1016/0140-6736 (91) 91705-Y . PMID 1673491 . S2CID 24022884 .
- Russell RC, Ohh M (leden 2007). „Role VHL v regulaci E-kadherinu: nové spojení ve staré cestě“ . Buněčný cyklus . 6 (1): 56–9. doi : 10,4161/cc.6.1.3668 . PMID 17245122 .
- Schipani E (2006). „Hypoxie a HIF-1 alfa v chondrogenezi“. Semináře z buňky a vývojové biologie . 16 (4–5): 539–46. doi : 10,1016/j.semcdb.2005.03.003 . PMID 16144691 .
- Takahashi K, Iida K, Okimura Y, Takahashi Y, Naito J, Nishikawa S, Kadowaki S, Iguchi G, Kaji H, Chihara K (2006). „Nová mutace v genu pro potlačení tumoru von Hippel -Lindau identifikovaná v japonské rodině s feochromocytomem a jaterním hemangiomem“ . Vnitřní lékařství . 45 (5): 265–9. doi : 10,2169/internalmedicine.45.1547 . PMID 16595991 .
- Graff JW (2005). „Příručka VHL: Co potřebujete vědět o VHL“. VHL Family Alliance . 12 (1): 1–56.
