Alan R. Battersby - Alan R. Battersby


Alan Battersby

ARBOffice.jpg
Battersby ve své kanceláři
narozený
Alan Rushton Battersby

( 1925-03-04 )4. března 1925
Zemřel 10.02.2018 (2018-02-10)(ve věku 92)
Národnost britský
Alma mater University of Manchester
University of St Andrews
Manžel / manželka Margaret Ruth rozená Hart
Ocenění Davy Medal (1977)
Paul Karrer Gold Medal (1977)
Royal Medal (1984)
Tetrahedron Prize (1995)
Copley Medal (2000)
Vědecká kariéra
Pole Přírodní produkty organické chemie
Instituce University of St Andrews
Rockefeller University
University of Illinois
University of Bristol
University of Liverpool
Cambridge University
Teze Výzkumy struktury Emetine  (1949)
Doktorský poradce Dr. Hal T Openshaw
Doktorandi Andrew D. Hamilton
Craig Hawker
Vlivy Alexander R. Todd

Sir Alan Rushton Battersby FRS (4. března 1925 - 10. února 2018) byl anglický organický chemik, který je nejlépe známý svou prací při definování chemických meziproduktů v biosyntetické cestě k vitaminu B12 a reakčních mechanismů příslušných enzymů . Jeho výzkumná skupina byla také pozoruhodný jeho syntézy z radioaktivně značených prekursorů studovat alkaloid biosyntézy a stereochemie na enzymatických reakcí . Získal řadu ocenění, včetně Královské medaile v roce 1984 a Copleyho medaile v roce 2000. V roce 1992 byl vyznamenán rytířem . Battersby zemřel v únoru 2018 ve věku 92 let.

raný život a vzdělávání

Alan Battersby se narodil v Leigh, Lancashire , 4. března 1925, jedno ze tří dětí Williama Battersbyho, stavitele, a jeho manželky Hildy. V 11 letech nastoupil na gymnázium Leigh, kde ho vychoval a povzbudil jeho učitel chemie, pan Evans. Ve škole by pokračoval do šesté formy, ale protože v šestnácti letech probíhala druhá světová válka , rozhodl se, že by se měl připojit k válečnému úsilí prací pro BICC v jejich místní továrně. Brzy dospěl k závěru, že toto rozhodnutí bylo chybou, a tak využil svého volného času k nezávislému studiu na Vyšší odborné škole, které by bylo nutné ke vstupu na univerzitu. V říjnu 1943 nastoupil Alan Battersby na místo na chemické univerzitě v Manchesteru , kde získal stipendium na podporu vysokoškolského studia. Absolvoval s vyznamenáním první třídy v roce 1946 a ten rok získal stipendium Mercer Chemistry Research (pojmenované na počest Johna Mercera ) a grant DSIR . Tato ocenění mu umožnila dokončit MSc (Manchester) v roce 1947 pod dohledem Dr. Hal T Openshaw. Když byl Openshaw jmenován čtenářem na University of St Andrews , oba se tam přestěhovali a Alan Battersby dokončil doktorát, který byl udělen v roce 1949. Okamžitě byl jmenován odborným asistentem v St. Andrews. Tato první schůzka trvala od roku 1949 do roku 1953, ale byla přerušena o dva roky kvůli stipendiu Fondu společenství, které získal pro postdoktorandské studium ve Spojených státech. První rok strávil ve Lyman C. Craigem v Rockefeller ústavu pro lékařský výzkum , New York , pracující na peptidové antibiotika tyrocidine a gramicidin S . Druhý rok se přestěhoval do oddělení biochemie na University of Illinois , kde pracoval s Herbertem Carterem na oxidačním faktoru pyruvátu .

Pozdější kariéra

V roce 1954 byl Alan Battersby jmenován docentem na univerzitě v Bristolu, kde pobýval až do roku 1962. V této době se ustálila jeho vlastní výzkumná skupina doktorandů a doktorandů. V roce 1962 byl jmenován profesorem chemie na Liverpoolské univerzitě, dokud se v roce 1969 přestěhoval na profesorský titul na University of Cambridge a stal se Fellow of St Catharine's College . V té době to byl druhý předseda organické chemie na univerzitě, vytvořený speciálně pro něj; Lord Todd pak držel první. V roce 1988 byl profesor Battersby zvolen do prestižní katedry chemie 1702 ve svém oddělení a tuto funkci zastával až do svého odchodu do důchodu v roce 1992, kdy mu byl na jeho vysoké škole a oddělení udělen emeritní status, což odráží jeho vynikající službu.

Výzkum

Kompletní výstup práce sira Alana byl publikován ve více než 350 článcích , převážně recenzovaných . Jeho výzkum, zejména v Cambridgi, zaujal velmi kolaborativní přístup, který byl nezbytný vzhledem k prodlouženému časovému období realizovaných ambiciózních projektů. Kromě svých postgraduálních a postdoktorandů, kteří se účastnili obvykle jeden až tři roky, skupina Battersby zahrnovala další členy akademických pracovníků katedry, zejména Jim Staunton , Ted McDonald a Finian Leeper . Skupina byla financována z externích grantů, včetně grantů SERC , EPSRC , Leverhulme Trust , Hoffman-La Roche , Wolfson Foundation a Zeneca .

Alkaloidy

Alkaloidy jsou skupinou přirozeně se vyskytujících chemických sloučenin, které většinou obsahují základní atomy dusíku . Mají širokou škálu farmakologických aktivit, díky nimž jsou pro výzkumníky velmi zajímaví. Před padesátými léty bylo experimentování, často zahrnující chemickou degradaci a částečnou nebo úplnou syntézu možných struktur, nezbytné k určení jejich chemické identity, kterou bylo vzhledem k jejich stereochemii často obtížné plně popsat. To byl například případ emetinu používaného k léčbě amébových infekcí a předmět disertační práce Alana Battersbyho. Jak později komentoval

„Při této práci bylo spotřebováno zhruba 100 g emetinu; moderní nástroje by umožnily stanovit strukturu emetinu maximálně za tři dny s použitím přibližně 10 mg obnovitelného materiálu (365krát rychleji s použitím 10 000krát menšího množství materiálu).“

Těmito nástroji jsou dnes již známá hmotnostní spektrometrie , víceatomová nukleární magnetická rezonanční spektroskopie a rentgenová krystalografie : při aplikaci na alkaloidy umožnily vyjasnění vztahů ve strukturních podtypech. To znamenalo, že pozornost mohla přejít na pochopení biosyntetických drah, kterými jsou tyto materiály produkovány v bakteriích , houbách , rostlinách a zvířatech, ve kterých se nacházejí. V roce 1937 Sonderhoff a Thomas ukázali, jak lze acetát značený deuteriem použít k vyšetřování biosyntézy tuků a steroidů; do roku 1950 byl do cholesterolu zabudován 13 C a 14 C značený acetát . Alan Battersby si uvědomil, že tyto techniky lze použít ke studiu biosyntézy alkaloidů a že je načase to provést, protože se komerčně dodaly jednoduché prekurzory s jedním uhlíkem. Pomocí radioaktivně značených výchozích materiálů obsahujících tritium nebo zejména 14 C pro sledování meziproduktů na dráze určil sekvenci, ve které se vytvořilo více alkaloidů nalezených společně v daném organismu. Například bylo ukázáno , že biosyntéza morfinu probíhá z L- tyrosinu prostřednictvím retikulinu , salutaridinu , thebainu , kodeinonu a kodeinu . Skupina Battersby pracovala na mnoha dalších alkaloidech, například kolchicinu (z podzimního krokusu Colchicum autumnale ), který se používá k léčbě dny . Ukázalo se, že to pochází z aminokyselin fenylalaninu a tyrosinu prostřednictvím (S) -autumnalinu. Podobně, biosyntéza na indolové alkaloidy ajmalicine , corynantheal , catharanthine a vindoline bylo prokázáno, že zahrnuje prekurzory tryptaminu a loganin . K překvapení Alana Battersbyho, chininu , bylo prokázáno, že lék proti malárii pochází z korynanthealu, ačkoli nesdílí svou indolovou substrukturu.

Biosyntéza „Pigmentů života“

Prof. Alan Battersby přednáší o biosyntéze porfyrinu.

Alan Battersby je především známý pro svůj výzkum biosyntézy „pigmentů života“, které jsou postaveny na úzce souvisejících tetrapyrrolických strukturálních rámcích . Jeho výzkumná skupina objasnila zejména zásadní roli, kterou hrají dva enzymy, deaminasa a cosynthetase , v krocích od kyseliny aminolevulové přes porphobilinogen a hydroxymethylbilane po uroporfyrinogen III . Ta je první makrocyklický meziproduktu při biosyntéze z hemu , chlorofylu , vitaminu B 12 (kobalamin), sirohaem a kofaktoru F430 . Práce zahrnovala pečlivé studium značených meziproduktů, použití deuterium , tritium , 13 C a 14 C, které do potenciálních prekurzorů provedené organické nebo enzymem asistovaná syntézy. Nejúspěšnějším strategie bylo začlenit stabilní izotop 13 C do potenciálních substrátů, protože výsledek biochemických reakcí (například dává uroporphyrinogen III ), mohou být snadno a následně za použití vysokého magnetického pole 13 C NMR . Používá-li Battersby skupiny z doubly- 13 C-značeného porfobilinogenu byl obzvláště odhalení stupně přesmyku, který byl zmatený, kteří chtěli pochopit detaily biosyntézy uroporphyrinogen III. Na základě těchto výsledků Alan Battersby navrhl, aby byl spiro-pyrroleninový meziprodukt generován na aktivním místě cosynthetasy a aby dokázal tento mechanismus, jeho skupina navrhla a syntetizovala analog spiro-laktamu, u kterého bylo prokázáno, že tento enzym inhibuje.

Prof. Alan Battersby ve své kanceláři v oddělení Cambridge .

Pozdější kroky k vitaminu B 12 , zejména začlenění dalších methylových skupin jeho struktury, byly zkoumány pomocí methylem značeného S-adenosylmethioninu . Až když byl použit geneticky upravený kmen Pseudomonas denitrificans , ve kterém bylo nadměrně exprimováno osm genů zapojených do biosyntézy kobalaminu , byla stanovena kompletní sekvence methylace a další kroky, čímž byly plně stanoveny všechny meziprodukty v cesta. Jak napsal Alan Battersby ve svém recenzním článku v Účtech chemického výzkumu

„Je možné ocenit obrovské úsilí, kterého se účastnily skupiny Arigoni , Battersby, Francis Blanche, Vladimir Bykhovski, Joel Crouzet, Gerhard Muller a A. Ian Scott; K. Bernhauer a David Shemin také přispěli několika ranými příspěvky. "

Haem přírodní produkty a napodobeniny

Jedná se o typickou laboratorní lavici používanou doktorandem ve skupině Battersby v roce 1976. Byla umístěna v laboratoři 122 chemického oddělení .

Práce skupiny Battersby na biosyntéze přírodních produktů souvisejících s hemem zahrnovala značnou organickou syntézu . Například vyráběli plně syntetický hem a , ha d1 a sirohydrochlorin . Další výzvou vyžadující čistou syntézu bylo prozkoumat funkci enzymů, které obsahovaly ligandy související s porfyrinem, nebo (v případě hemoglobinu ) používané haem pro transport kyslíku , napodobováním těchto vlastností bez využití proteinu, který v přírodě obklopuje aktivní stránky . Alan Battersby se rozhodl zkoumat mimiky pro myoglobin a cytochrom P450 , navrhovat umělé cíle, kde byl syntetizován jeden koordinační komplex obsahující kov a jeho chování ve srovnání s přirozeným systémem, který nahrazoval. Cíle s malou molekulou byly porfyriny nesoucí substituenty v polohách, kde by bylo nepravděpodobné, že by interferovaly s elektronickými vlastnostmi komplexu kovu. V době, kdy odešel do důchodu v roce 1992, se tato oblast chemie stala velmi aktivní.

Stereochemie enzymatických reakcí

Práce je popsáno výše, je podmnožinou širší pole, které pokusy o pochopení stereochemie a mechanismus v enzymové katalýzy . Skupina Battersby využila své odborné znalosti v používání substrátů značených tritiem k testování řady enzymových systémů, například histidinkarboxylázy a tyrosin dekarboxylázy .

Osobní život

Alan Battersby se oženil s Margaret Ruth rozenou Hart v roce 1949. Byla povoláním botanička, která zemřela na rakovinu v roce 1997. Měli dva syny, Martina a Stephena, čtyři vnoučata a poté, co Margaret zemřela, Alan získal tři pravnoučata. V důchodu měl rád turistiku a muškaření, ale také byl v kontaktu se svými mnoha kolegy a bývalými studenty.

Vyznamenání a ocenění

Alan Battersby obdržel čestné doktoráty od jeho alma mater University of St Andrews , v roce 1977, Rockefeller University je University of Sheffield v roce 1986, Heriot-Watt University v roce 1987, Bristol University v roce 1994 a Liverpool University v roce 1994. V roce 1988 byl v roce 1990 zvolen zahraničním čestným členem Americké akademie umění a věd a zahraničním členem Národní akademie věd Indie. V roce 1989 mu byla spolu s Duiliem Arigonim z ETH Curych udělena Wolfova cena za chemii za „jejich základní příspěvky k objasnění mechanismu enzymatických reakcí a biosyntézy přírodních produktů, zejména pigmentů života “.

Udělování Copley medaile z Royal Society byla provedena:

Jako uznání jeho průkopnické práce při objasňování podrobných biosyntetických cest ke všem hlavním rodinám rostlinných alkaloidů. Jeho přístup, který je paradigmatem budoucích biosyntetických studií komplexních molekul, kombinuje izolační práci, určování struktury, syntézu, izotopové značení a spektroskopii, zejména pokročilé NMR, a také genetiku a molekulární biologii. Tento velkolepý výzkum odhalil celou cestu k vitaminu B12.

Reference

Poznámky

Reference

Další čtení

externí odkazy